TARGETED SYNTHESIS OF ASYMMETRIC ALKYLATED COUMARIN DERIVATIVES AS POTENTIAL SARS-CoV-2 MAIN PROTEASE INHIBITORS: CASCADE ADDITION, ALKYLATION, MOLECULAR DOCKING, AND ADME EVALUATION // SYNTHÈSE CIBLÉE DE DÉRIVÉS DE COUMARINE ALKYLÉS ASYMÉTRIQUES COMME INHIBITEURS POTENTIELS DE LA PROTÉASE PRINCIPALE DU SARS-COV-2 : ADDITION EN CASCADE, ALKYLATION, DOCKING MOLÉCULAIRE ET ÉVALUATION ADME

Abstract

تركز هذه الدراسة على تخليق مشتقات الكومارين المُلكلة كمثبطات للإنزيم البروتيني الرئيسي لفيروس SARS-CoV-2، باستخدام تفاعل متسلسل في وعاء واحد يتبعه تفاعل ألكلة. استُخدمت ثلاثة أنواع مختلفة من الكومارين كنقطة انطلاق، وأُنتجت اثنا عشر مشتقًا جديدًا بكفاءة عالية، وتم تأكيد تراكيبها باستخدام تقنيات ¹H NMR، ¹³C NMR، HRMS، والتحليل البلوري بالأشعة السينية. أظهرت دراسات الإرساء الجزيئي باستخدام برنامج AutoDock Vina أن بعض المشتقات، خصوصًا 4c و4d و6c، تمتلك طاقة ارتباط قوية مع الإنزيم، متفوقة على الدواء المرجعي هيدروكسي كلوروكوين، مع تفاعلات رئيسية مع المخلفات النشطة مثل His41 وMet49 وGly143 وCys145 وMet165. كما أظهرت التحاليل الدوائية والفيزيائية-الكيميائية أن جميع المشتقات تحقق المعايير الأساسية للتشابه الدوائي، مما يشير إلى إمكانية استخدامها كمثبطات واعدة للإنزيم البروتيني الرئيسي لفيروس .SARS-CoV-2

This study reports the synthesis of alkylated coumarin derivatives as potential SARS-CoV-2 main protease inhibitors using a one-pot cascade addition followed by alkylation. Three different coumarins were used as starting materials, yielding twelve novel derivatives with high efficiency. Their structures were confirmed through ¹H NMR, ¹³C NMR, HRMS, and single-crystal X-ray diffraction. Molecular docking using AutoDock Vina revealed that compounds 4c, 4d, and 6c showed the strongest binding affinities, outperforming the reference drug hydroxychloroquine, and interacting with key active site residues such as His41, Met49, Gly143, Cys145, and Met165. Physicochemical and ADME analyses confirmed that all derivatives met key drug-likeness criteria, indicating their potential as promising SARS-CoV-2 main protease inhibitors.

Cette étude porte sur la synthèse de dérivés de coumarine alkylés comme inhibiteurs potentiels de la protéase principale du SARS-CoV-2, en utilisant une réaction en cascade en une seule étape suivie d’une alkylation. Trois types de coumarines ont été utilisés comme matières de départ, permettant l’obtention de douze nouveaux dérivés avec un rendement élevé. Leurs structures ont été confirmées par ¹H NMR, ¹³C NMR, HRMS et diffraction des rayons X sur monocristal. L’étude de docking moléculaire avec AutoDock Vina a montré que les composés 4c, 4d et 6c présentent les meilleures affinités de liaison, surpassant le médicament de référence hydroxychloroquine, avec des interactions clés avec les résidus actifs His41, Met49, Gly143, Cys145 et Met165. Les analyses physico-chimiques et ADME ont confirmé que tous les dérivés respectent les principaux critères de similarité médicamenteuse, suggérant leur potentiel en tant qu’inhibiteurs prometteurs de la protéase principale du SARS-CoV-2.