L’ARN polymérase du SARS CoV-2 comme cible thérapeutique  structure, mécanisme et découverte des médicaments pour COVID-19

Ghamri, Nadjet

L’ARN polymérase du SARS CoV-2 comme cible thérapeutique structure, mécanisme et découverte des médicaments pour COVID-19

Ghamri, Nadjet

URI: http://dspace.univ-djelfa.dz:8080/xmlui/handle/123456789/4543

Date: 2021

Abstract:

La croissance exponentielle des infections de la nouvelle épidémie de coronavirus [syndrome respiratoire aigu sévère-coronavirus 2 (SRAS-CoV-2)] a provoqué une pandémie mondiale de coronavirus 2019 (COVID-19), entraînant des dizaines de milliers d'infections et des milliers de décès dans le monde. SRAS-CoV-2 est donc un membre des Betacoronavirus de la famille des Coronaviridae qui possède un grand génome composé d'un ARN simple brin de sens positif d'environ 30 kb. Après leur entrée dans la cellule hôte, le génome viral, qui a au moins 14 cadres de lecture ouverts (ORF), est libéré dans le cytoplasme pour la transcription et la réplication.Les coronavirus (CoV) utilisent une machinerie multi-sous-unités pour la réplication et la transcription. ORF1a et ORF1b à l'extrémité 5'-terminale du génome du coronavirus (CoV) codent pour la polyprotéine 1a et la polyprotéine 1b, les deux protéines pourraient être clivées en 16 protéines non structurelles (NSP), qui sont essentielles pour la réplication et la transcription virales. Parmi ces NSP, la sous-unité NSP12 est la RdRp (ARN polymérase dépendante de l'ARN) essentielle de la machinerie réplicative du coronavirus éventuellement avec l'aide de nsp7 et nsp8 comme cofacteurs, les motifs catalytiques actifs de RdRp hautement conservés parmi les virus à ARN, faisant de RdRp une cible de médicament antiviral attrayante pour un large spectre de virus et qui sont donc des agents thérapeutiques plus sûrs et plus efficaces pour traiter le COVID-19.

Description:

Le besoin pressant de médicaments efficaces sur le plan clinique contre l’infection par le SRAS-CoV-2 a conduit à un vaste criblage in silico et in vitro de candidats-médicaments parmi ceux déjà autorisés pour d'autres maladies virales ou des composés qui ont déjà été testés dans des études cliniques de phase I/II . Semblable à d'autres virus pathogènes, le SARS-CoV-2 RdRp représente une cible médicamenteuse attrayante pour la thérapie antivirale, car les polymérases virales sont des enzymes clés pour la réplication virale. En effet, la plupart des traitements recommandés pour des infections virales comprennent au moins un inhibiteur de polymérase, bien que la majorité de ces médicaments ciblent les ADN-polymérases ADN-dépendantes virales et les ADN-polymérases ARN-dépendantes du VIH et du VHB. Avant la pandémie de SRAS-CoV-2, le sofosbuvir (pour le VHC, dans le monde entier) et le favipiravir (pour la grippe, uniquement au Japon) étaient les deux seuls médicaments approuvés ciblant la RdRp. En raison de l'homologie structurelle avec d'autres polymérases virales, en particulier celles d'autres membres de la famille des Coronaviridae tels que le SARS-CoV-1, le MERS-CoV et d'autres coronavirus humains, des études in silico et biochimiques ont rapidement identifié de possibles inhibiteurs du SARS-CoV-2 RdRp. Parmi les molécules montrant une activité antivirale prometteuse à une concentration non toxique dans les tests cellulaires, le remdesivir est le seul médicament qui a récemment reçu l'autorisation d'utilisation d'urgence chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 sur la base de données préliminaires indiquant une progression réduite de la maladie et plus rapide le temps de récupérer. Le favipiravir a également obtenu l'approbation en tant que médicament anti-SARS-CoV-2 en Chine et en Russie, malgré le manque de données cliniques concluantes, soulignant le besoin désespéré d'un traitement COVID-19. D'autres inhibiteurs de polymérase montrant une activité in vitro encourageante contre le SRAS-CoV-2, y compris l'analogue de nucléotide guanosine AT-527 démontrant récemment une activité inhibitrice contre le VHC RdRp, font actuellement l'objet d'investigations cliniques et de données complètes concernant in vivo sont attendues avec impatience dans les prochains mois. Dans la plupart des cas, ces médicaments sont testés en combinaison avec d'autres composés ciblant d'autres protéines virales (par exemple, les protéases principales et sérines, la protéine de pointe de l'enveloppe) ou avec des immunomodulateurs visant à contrer la réponse inflammatoire systémique générée lors de l'infection par le SRAS-CoV-2. Pour tenter d'arrêter la réplication du virus et de freiner les mécanismes immunopathogènes sous-jacents à la maladie

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